摘要
贵州医科大学巩仔鹏、陈艺、张帅教授团队研究成果：
肝细胞癌（HCC）仍然是全世界癌症相关死亡的主要原因，部分肝切除术（PHx）是主要的治疗方法。五味子醇乙（SCHB）在促进PHx后的肝再生和恢复肝功能方面具有显著功效。然而，SCHB的临床应用面临两个关键挑战：口服生物利用度差和肝脏特异性靶向性不足。本研究开发了一种基于天然成分的纳米乳液，名为 SCHB@SPC/Gal-BSA/DHA。它通过协同Gal-BSA介导的肝脏特异性靶向和DHA增强的肠道吸收，有效克服了SCHB的局限性，与游离SCHB相比，实现了胃肠道滞留时间延长、口服生物利用度提高2.03倍、肝脏蓄积提高7.64倍。在 70% PHx和原位HCC PHx模型中，纳米乳剂均显著加速了肝脏再生，通过 STAT3/YAP激活上调增殖标志物和标准化胆汁酸代谢来证明，最终比对照更快地恢复肝脏质量。这项研究表明，双靶向纳米乳通过将增强肠道吸收与肝脏特异性靶向相结合，有效克服了SCHB的关键局限性。所开发的纳米乳系统不仅提高了药物递送效率，而且显着促进了PHx后的肝脏再生，为HCC患者的术后恢复提供了一种有前途的治疗方法，同时为未来的肝脏靶向口服药物递送系统建立了平台。
研究内容简介
肝细胞癌（HCC）作为全球第三大致癌相关死亡原因，部分肝切除术（PHx）是目前主要的根治性治疗手段，但术后肝脏再生能力不足、代谢紊乱等问题严重影响患者预后。传统促进肝再生的策略或难以兼顾细胞增殖与代谢稳态，或存在免疫排斥等风险，而中药五味子中的活性成分五味子醇乙（SCHB）虽被证实能通过激活关键信号通路促进肝再生、减轻炎症反应，却受限于口服生物利用度低、肝靶向性不足的核心瓶颈，临床转化受阻。
为破解这一难题，研究团队研发了一款基于天然成分的口服肝靶向纳米递送系统——SCHB@SPC/Gal-BSA/DHA，通过三重协同设计突破递送障碍：以大豆磷脂（SPC）为载体实现 SCHB 高效包封；借助美拉德反应合成的半乳糖化牛血清白蛋白（Gal-BSA），利用其半乳糖基团与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的特异性结合，实现主动肝靶向；添加二十二碳六烯酸（DHA）可逆调控肠道紧密连接蛋白（ZO-1），增强肠道吸收效率（图 1）。
图1 SCHB纳米乳促进口服吸收和肝脏再生。
经系统优化，该纳米乳呈现均一球形形貌，表面具有亲水性特征，在4℃储存 90 天仍能保持稳定的粒径、分散度及包封率（图 2）。体外实验证实，其能将 SCHB 在模拟胃肠液中的溶解度提升13-14倍，且在模拟肠液中稳定性显著优于单纯磷脂载体，同时可通过调节肠道紧密连接提升药物渗透率，细胞相容性良好（图 3）。
图2 SCHB@SPC/Gal-BSA/DHA的优化和制备。
图3 SCHB纳米乳的吸收机制。
药代动力学研究显示，与游离SCHB相比，SCHB@SPC/Gal-BSA/DHA的口服绝对生物利用度提升2.03倍，肝脏累积量高达7.64倍，且能快速富集于肝脏并维持有效浓度（图 4）。竞争结合实验证实，Gal-BSA介导的受体依赖型内吞作用是肝靶向富集的关键机制。
图4 SCHB纳米乳的药代动力学特性和组织分布。
在70%部分肝切除和HCC原位肝切除两种动物模型中，该纳米乳均展现出优异的肝再生促进效果：显著提高肝体比与Ki-67阳性细胞比例，降低ALT、AST等肝损伤标志物及TNF-α、IL-6等炎症因子水平，调节胆汁酸代谢稳态（图 5、6）。
图5 SCHB纳米乳在70% PHx后促进肝再生。
图6 SCHB纳米乳促进HCC小鼠原位PHx后的肝脏再生。
Western blot分析表明，其通过激活STAT3/YAP信号通路、上调Cyclin D1、Cyclin E1、PCNA等细胞周期相关蛋白及胆汁酸代谢关键酶CYP7A1的表达，同步驱动肝细胞增殖与代谢功能恢复（图 7）。
图7 SCHB纳米乳通过促进STAT3磷酸化和YAP激活，用70% PHx促进肝再生。
该研究成功构建了“吸收增强-肝靶向”双功能天然纳米递送平台，不仅解决了SCHB的口服递送难题，更实现了肝细胞增殖激活与代谢稳态调控的协同作用，为肝癌术后肝再生治疗提供了全新的安全有效策略，也为中药活性成分的现代化递药系统研发提供了重要参考。
课题组简介
通讯作者
巩仔鹏，三级教授，教育部“长江学者奖励计划”青年学者，国家青年岐黄学者，博士生导师，博士后合作导师。现为贵州医科大学-贵州省卫生发展研究院副院长，中药功效成分发掘与利用全国重点实验室PI，研究方向主要为黔产特色中药民族药功效成分体内过程与PK-PD结合模型。先后入选贵州省杰青人才托举工程项目、贵州省优秀青年科技人才和贵阳市高层次创新型青年人才，为中华中医药学会青年科技创新奖和贵州省第十七届青年科技奖获得者。先后担任中华中医药学会中药分析分会常务委员、世界中医药学联合会中药分析分会常务理事、中华中医药学会青委会委员，《中国中药杂志》、《中国实验方剂学杂志》、《医药导报》、iMeta等杂志青年编委。主持各级科研项目23项（其中国家自然科学基金5项）。以第一完成人获得中国民族医药学会科技奖一等奖（2项）、中华中医药学会科技进步奖二等奖、中国民族医药协会科技进步奖二等奖、贵州省科技进步奖三等奖等10项科技奖励。以第一作者和通讯作者发表学术论文80余篇，其中SCI收录论文40余篇，获得授权国家发明专利30余项，共同主编学术专著2部。
张帅，医学博士，博士研究生导师，博士后合作导师，美国耶鲁大学访问学者，贵州医科大学医学影像学院党委委员、副院长，贵州医科大学附属医院介入科副主任医师。曾获贵州省劳动模范、贵州省最美劳动者、贵州省创新型千层次人才等。任贵州省医学会放射学分会常务委员、中国抗癌协会介入治疗专业委员会委员、中华医学会放射学分会介入学组肝脏疾病介入专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤影像专业委员会青年委员、贵州省环境诱变剂学会常务理事、贵阳市科技专家库专家。长期从事肝硬化、肝癌、肺癌等疾病的防治及介入治疗研究。获贵州省科技进步二等奖1项、贵州省教学成果奖三等奖2项、贵州医学科技奖一等奖1项、贵州省科卫文体旅工会“张帅创新工作室”。主持科研项目12项，发表SCI 10余篇、发明专利6项。
第一作者
陈艺，教授，博士生导师。主要研究方向为中药民族药功效成分的体内递送及效应机制。先后入选2025年贵州省高层次人才，2023年中华中医药学会青年托举工程，2023年贵州省千层次人才及2021年贵州医科大学拔尖人才。担任中药功效成分发掘与利用全国重点实验室PI。学术兼职包括中华中医药学会精准医学分会第三届委员会常务委员、中华中医药学会中药分析分会第五届委员会委员、中华中医药学会中成药分会第七届委员会委员，以及贵州省药学会第九届副秘书长；参与编写《药剂学》《中药药剂学》等多部国家规划教材。主持国家自然科学基金项目4项。获2025年度贵州省药学科学技术奖一等奖（第一完成人），并入选2025年贵州医科大学“金师”（教学名师）等荣誉。近年来，以第一作者或通讯作者（含并列）在本领域知名学术期刊发表SCI论文30余篇，获授权发明专利10项。
徐金转，药剂学博士生，主要研究方向为中药制剂新技术。以第一作者（含共）在Regener Biomater等本领域知名期刊发表论文6篇（中科院1区论文3篇）；以核心发明人申请国家发明专利3项，其中1项已获授权。在中华中医药学会精准医学分会学术会议上做学术汇报获一等奖，在微纳米技术与医疗健康创新大会上做学术汇报获优秀奖，获贵州省药学科学技术奖一等奖（第七完成人）
转自：中国生物材料学会公众号
